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中藥注射劑品種已達(dá)1 400余種，但由于中藥注射劑提取方法不夠完善，多數(shù)品種的注射劑為以原料藥的有效部位群入藥，一些大分子物質(zhì)未能*除盡，久置后，出現(xiàn)色澤加深、渾濁、沉淀，使澄明度不合格，導(dǎo)致療效降低甚至失效；另外，中藥注射劑在加熱滅菌后穩(wěn)定性差，不能長(zhǎng)期放置，嚴(yán)重影響其擴(kuò)大生產(chǎn)，一問題在復(fù)方中藥注射劑中尤為突出。中藥粉針劑尤其適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或在水溶液中易分解失效的中藥有效成分的注射劑的應(yīng)用。但由于凍干過程復(fù)雜，有時(shí)制品會(huì)出現(xiàn)塌陷、萎縮，外觀上出現(xiàn)較多的冰晶，含水量太高或太低等諸多問題。本文針對(duì)影響中藥凍干粉外觀質(zhì)量的幾問題進(jìn)行探討，并對(duì)研發(fā)過程中的幾個(gè)主要影響因素進(jìn)行了論述。
1 凍干制劑中出現(xiàn)的問題，產(chǎn)生的原因及解決辦法
中藥凍干粉的質(zhì)量一般以外觀、復(fù)水性、pH值、吸濕性、干燥失重、有效成分含量、穩(wěn)定性等來衡量，若將藥品制成毫微粒凍干粉還需考察其再分散性、形態(tài)、粒徑、包封率、載藥量、體外釋藥特性[ 1 ]等。其中外觀以維持原體積，不塌陷，不皺縮，表面光潔，可整塊脫落但不散碎為佳，色澤應(yīng)均勻，無花斑，質(zhì)地細(xì)膩。在凍干過程中，經(jīng)常出現(xiàn)制品外觀不合格的現(xiàn)象，本文將對(duì)此做出論述。
1. 1 凍干品萎縮包春杰[ 2 ]曾對(duì)影響生物制劑凍干品的萎縮原因進(jìn)行分析，指出是藥品內(nèi)含有殘留水分。在凍干過程中只要對(duì)藥品濃度、干燥時(shí)的真空度、終點(diǎn)溫度、保溫時(shí)間等各因素加以控制，并及時(shí)在與空氣隔離的情況下進(jìn)行密封，就能避免藥品萎縮。解決藥品潮解萎縮問題的關(guān)鍵是有效而*地對(duì)藥品進(jìn)行干燥。通過調(diào)整藥品支撐劑的濃度，提高干燥箱的溫度，以及在較高的真空度下盡可能的延長(zhǎng)解析干燥時(shí)間，保證中藥制劑的含水量低于3% ，同時(shí)在出箱密封的過程中避免藥品與潮濕的空氣接觸。藥液濃度不宜太高或太低，升華時(shí)溫度高于共熔點(diǎn)或解吸時(shí)溫度過快，都能導(dǎo)致凍干品萎縮。解決方法：藥液在配制過程中應(yīng)加入一些填充劑如甘露醇等來改善制品外觀，升華過程中應(yīng)嚴(yán)格控制制品溫度低于共熔點(diǎn)，解吸時(shí)擱板升溫速度不宜太快，一般控制每小時(shí)在5℃左右，其固體部分不能超過崩解溫度。
1. 2 噴瓶預(yù)凍時(shí)溫度太高，制品沒有凍結(jié)實(shí)，升華干燥時(shí)升溫過快，制品溫度超過共熔點(diǎn)，部分制品熔化，在真空下少量液體從已干燥的界面噴出的現(xiàn)象。解決方法：嚴(yán)格控制預(yù)凍溫度，制品一般低于共熔點(diǎn)10℃左右，保持一定時(shí)間，待產(chǎn)品凍結(jié)實(shí)，才可升華。另控制好升華干燥的溫度，升溫速度應(yīng)均勻，不宜過快。
1. 3 分層在升華過程中，停機(jī)10 min以上或干燥箱漏氣所導(dǎo)致。解決方法：在制品進(jìn)箱時(shí)應(yīng)檢查門封條，防止老化，必要時(shí)四周涂上少許真空脂，在升華過程中突遇停電或其它原因停機(jī)，應(yīng)立即關(guān)上真空蝶閥，使制品處于真空狀態(tài)，并盡快修復(fù)開機(jī)繼續(xù)升華。分裝后的藥液久置，藥物中的一些不溶物沉淀析出也會(huì)導(dǎo)致分層現(xiàn)象。
1. 4 結(jié)晶凍干箱在預(yù)先制冷時(shí)箱內(nèi)有許多水分結(jié)霜于擱板上，制品進(jìn)箱時(shí)，霜從擱板中掉入制品中形成結(jié)晶中心，從而使制品結(jié)晶。解決方法：制品預(yù)先半加塞或加蓋，或產(chǎn)品進(jìn)箱后再開機(jī)預(yù)凍。
1. 5 含水量不合格
1. 5. 1 含水量偏高制品水分含量偏高。制品干燥后排除95%～99%以上的水分，水分一般應(yīng)低于3%.水分含量偏高的原因主要有：液層過厚、制品本身吸濕性強(qiáng)、解吸干燥時(shí)溫度過低。解決方法：藥液裝入容器內(nèi)不能太厚，一般10～15 mm，用于開啟箱門的空氣應(yīng)經(jīng)硅膠脫水再過濾或用氮?dú)?，出箱后制品?yīng)立即封口，若時(shí)間過長(zhǎng)，制品需在真空狀態(tài)下保存；解吸干燥中，擱板溫度應(yīng)在30℃左右恒定，以除去殘余的水分。陳哲文等[ 3 ]分析了生物制品凍干粉針劑樣品放置一段時(shí)間后殘余水分增高的原因：進(jìn)行了水分測(cè)定、真空度檢測(cè)、二甲硅油和丁基橡膠藥用瓶塞干燥失重的檢測(cè)，結(jié)果表明丁基橡膠藥用瓶塞滅菌、干燥和凍干過程中去除水分不*是引起樣品水分升高的直接原因。
1. 5. 2 含水量偏低干燥時(shí)間過長(zhǎng)，或解析干燥時(shí)溫度太高所造成的。
1. 6 制品瓶破碎中藥凍干粉在凍干將近完成壓塞時(shí)，有時(shí)會(huì)出現(xiàn)制劑瓶破碎的問題。包春杰等[ 4 ]探討冷凍干燥中玻璃瓶出現(xiàn)脫底和破裂原因，指出其碎裂數(shù)量及破碎程度與溫差及形成溫差的速率成正相關(guān)，提出通過調(diào)整溫度的方法，在升華過程中保證樣品溫度和擱板溫度之間的溫差小于20℃ ，即可縮短凍干周期，又可解決制劑瓶破碎問題。
2 輔料對(duì)中藥凍干粉的影響
除了少數(shù)藥物含有較多成分可以直接凍干外[ 5 ] ，數(shù)藥物都需要與適當(dāng)?shù)妮o料混合制成混合液才能進(jìn)行凍干。不同的凍干制品，添加劑的配方應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果來zui終確定。凍干溶液的濃度一般在4%～25% ，*濃度10% ～15% ，對(duì)于糖類則為5% ～10%；濃度太高會(huì)對(duì)凍干工藝造成困難。同時(shí)不同配方的添加劑，對(duì)于干燥后產(chǎn)品殘余水分含量也有一定的影響。
2. 1 填充劑的種類和用量的影響程建明等[ 6 ]在對(duì)苦芩粉針劑凍干工藝的研究過程中，探討了不同填充劑及其用量對(duì)凍干粉針成型性的影響。其中以乳糖和甘露醇為賦形劑的粉針成型性差且溶化時(shí)間長(zhǎng)，而以HP - β - CD為凍干添加劑產(chǎn)品易于成型、外觀均勻疏松、溶化時(shí)間zui短。唐嵐等[ 7 ]在對(duì)參附青凍干工藝研究過程中，篩選了不同添加劑單用及配伍使用對(duì)凍干效果的影響，結(jié)果表明在藥物濃度相同、添加劑用量亦相同的情況下，除甘露醇之外的其他四種添加劑均不能使該粉針成型，且配伍使用的賦形劑只有5%甘露醇與5%HP -β - CD能使該制劑基本成型，但外觀不如單用甘露醇的效果好；同時(shí)還對(duì)藥物濃度及甘露醇用量進(jìn)行篩選，結(jié)果表明固形物量？ 8%時(shí)，制品成形性較好，濃度為6%時(shí)凍干液體積小、厚度適宜，利于凍干，而甘露醇？ 8%時(shí)產(chǎn)品成型效果好，從節(jié)約成本及少加添加劑的角度考慮zui終確定甘露醇用量為10%.禹玉洪[ 8 ]對(duì)大黃凍干粉針劑制備過程中支持劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果表明有乳糖的配方，其成型性和水溶性都不太好，只有甘露醇時(shí)，成型性雖好，但溶解性差，所以選取了甘露醇和葡萄糖的混合配方；為進(jìn)一步確定*的支持劑的用量及比例，對(duì)葡萄糖和甘露醇的比例進(jìn)行了篩選，表明以1： 3為比例的配方成型性、色澤、水溶性都較好；同時(shí)對(duì)支持劑占總固體量的比例進(jìn)行了篩選，*條件為支持劑占總固體量的46%～60%.
2. 2 填充劑吸濕性的影響不同填充劑，自身具有不同的吸濕性。在作為凍干粉輔料時(shí)，這種差異將導(dǎo)致產(chǎn)品成型后及儲(chǔ)存時(shí)產(chǎn)品含水量的差異，而此變化將直接影響藥物外觀、穩(wěn)定性以及療效。Fakes等[ 9 ]人測(cè)定了6種填充劑甘露醇、無水乳糖、蔗糖、D （ + ） —海藻糖、右旋糖酐和聚維酮在25℃各濕度條件下的吸濕性，結(jié)果表明，甘露醇在凍干前后均為結(jié)晶體而無吸濕性；無水乳糖、蔗糖和海藻糖在凍干前均為結(jié)晶體，凍干后均轉(zhuǎn)化為無定型狀態(tài)。而無定型狀態(tài)的物質(zhì)含水量一般會(huì)很快隨著環(huán)境濕度的變化而改變，如無定型乳糖在55%RH下會(huì)吸收10%的水分轉(zhuǎn)化成它的結(jié)晶水合物；右旋糖酐和聚維酮在凍干前后均為無定型， 它們?cè)?0%RH下均會(huì)吸收10% ～20%的水分。該研究結(jié)果表明，凍干粉的含水量與所選用填充劑的種類不同而有較大的差異。
3 凍干工藝條件的影響
凍干過程預(yù)凍、升華干燥（第1 階段干燥） 、解析干燥（第2階段干燥） 3個(gè)主要過程。
3. 1 預(yù)凍預(yù)凍是恒壓降溫的過程，從凍干產(chǎn)品的質(zhì)量及凍干的經(jīng)濟(jì)方面考慮，預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的共溶點(diǎn)10℃左右，產(chǎn)品的共溶點(diǎn)一般為- 25～ - 15℃，預(yù)凍時(shí)間一般在2～4 h.預(yù)凍方式有速凍法與慢凍法。速凍法形成的冰晶較小，冰晶升華后形成致密疏松的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而慢凍后晶格較大，升華后留下樹枝狀或球形空洞，減小機(jī)械效應(yīng)的影響，同時(shí)還能減少溶質(zhì)效應(yīng)的影響，因?yàn)樗賰龇芤暂^高的冷凍速率通過對(duì)溶質(zhì)效應(yīng)影響較大的范圍（水的冰點(diǎn)和共溶點(diǎn)之間） .劉占杰等[ 10 ]通過實(shí)驗(yàn)比較了不同降溫速率脂質(zhì)體的凍干特性，得到如下結(jié)論：慢速降溫的脂質(zhì)體在凍干過程中表面塌陷，惡化了傳熱傳質(zhì)條件，使脂質(zhì)體的內(nèi)部溫度比快速降溫的高，水蒸氣逸出速率降低，延長(zhǎng)了凍干時(shí)間，脂質(zhì)體粒徑變大，降低了凍干品質(zhì)量；快速降溫的脂質(zhì)體不僅凍干時(shí)間短，含水量變化快，而且凍干后脂質(zhì)體粒徑變化??；降溫速率對(duì)液體藥品與固態(tài)食品的凍干特性影響不同。
3. 2 制品凍干過程中共晶點(diǎn)與崩解溫度的作用共晶點(diǎn)溫度和崩解溫度是冷凍干燥的兩個(gè)重要參數(shù)，一般來說，產(chǎn)品預(yù)凍的溫度應(yīng)低于產(chǎn)品共晶點(diǎn)溫度10℃左右，升華階段的溫度必須低于產(chǎn)品的崩解溫度，以防產(chǎn)品供熱過剩而塌陷，但過低的升華溫度會(huì)延長(zhǎng)干燥時(shí)間，增加能耗。所謂凍干制品的共晶點(diǎn)就是制品中水分全部?jī)鼋Y(jié)的溫度[ 11 ].電阻法測(cè)定中藥凍干粉共晶點(diǎn)的原理是，藥液中的水分在低溫下，由于凍結(jié)作用，水中離子固定在某一位置不動(dòng)，從而失去導(dǎo)電性，電阻值將會(huì)突然的增大，此時(shí)的溫度即為共晶點(diǎn)。而崩解溫度則是指凍干制品所能承受的zui高溫度。
3. 3 制品冷凍過程中玻璃化的作用玻璃化對(duì)制品在冷凍干燥過程中避免變性和質(zhì)量下降，以及長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性有重要的影響。凍干制品在儲(chǔ)存過程中，溫度必須低于制品的玻璃化溫度，以防止制品出現(xiàn)塌陷、表面萎縮、結(jié)塊、變硬、變色等不良癥狀。凍干制品的剩余含水量，對(duì)于制品的穩(wěn)定性有很大的影響。一般認(rèn)為凍干制品的含水量越低，其玻璃化溫度就越高，制品越能長(zhǎng)期穩(wěn)定地儲(chǔ)存。但并不是含水量越低越好，文獻(xiàn)[ 12 ]在研究冷凍干燥組織型纖維蛋白溶酶原的過程中，發(fā)現(xiàn)若剩余含水量過低，則凍干后的組織型纖維蛋白溶酶原失去活性，并會(huì)產(chǎn)生結(jié)塊凝固現(xiàn)象。所謂玻璃化是指物質(zhì)以非晶態(tài)形式存在的狀態(tài)，黏度極大，流動(dòng)性差。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（ Tg）指的是當(dāng)溶液濃度達(dá)到zui大凍結(jié)濃縮狀態(tài)發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變時(shí)的溫度[ 13 ].在冷凍干燥過程中，如果溫度高于藥品的Tg，藥品溫度迅速降低，表面萎縮，微觀結(jié)構(gòu)破壞，發(fā)生塌陷現(xiàn)象。玻璃態(tài)藥品是在非平衡條件下，通過快速凍結(jié)形成的，與晶態(tài)藥品相比是不穩(wěn)定的，在溫度變化的情況下，有轉(zhuǎn)變?yōu)榫B(tài)的傾向。但對(duì)許多藥品來講，提高其在體內(nèi)的溶出速率，就意味著生物活性和藥效的提高。玻璃化藥品疏松的多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，與晶態(tài)藥品相比，具有較高的溶出速率，藥效好。在預(yù)凍階段， Tg與藥品濃度有關(guān)；在干燥階段， Tg與含水量有關(guān)。
3. 4 退火在冷凍干燥過程中的作用退火是指以一定的升溫速度把凍結(jié)制品從冷卻終溫加熱到低于其熔點(diǎn)的某一特定溫度，并保持一段時(shí)間，然后再以一定的降溫速率把制品冷卻到冷卻終溫的過程。周新麗等[ 14 ]在藥品冷凍干燥中引入了退火機(jī)理并對(duì)其進(jìn)行了分析，指出退火溫度必須要高于凍結(jié)制品的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度；*退火持續(xù)時(shí)間與重結(jié)晶的速率緊密相關(guān)，且是退火溫度的函數(shù)；退火后再冷卻過程的冷卻速率不影響升華干燥速率等結(jié)論。
3. 5 升華干燥升華干燥階段首先是恒溫減壓過程，然后是在抽真空條件下，恒壓升溫使固態(tài)冰升華逸去。擱板是產(chǎn)品獲得熱量的來源，而箱體內(nèi)的壓強(qiáng)是產(chǎn)品獲得熱量的環(huán)境條件。壓強(qiáng)大小要適當(dāng)，太高，產(chǎn)品會(huì)發(fā)生熔化使凍干失??；太低，雖有利于產(chǎn)品內(nèi)冰的升華，但對(duì)傳熱不利，升華速率反而降低[ 15 ].
3. 6 解析干燥升華干燥約除去90%左右的自由水，繼而升溫到0℃或室溫，在干燥過程可除去一部分的結(jié)合水，再干燥可減少凍干后制品回潮。
4 質(zhì)量控制
一種成品藥物是否穩(wěn)定，不論對(duì)實(shí)驗(yàn)研究還是臨床應(yīng)用都是十分重要的，這一點(diǎn)在注射劑方面表現(xiàn)得尤為突出。藥物的穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：
4. 1 制劑穩(wěn)定性張學(xué)農(nóng)等[ 16 ]在對(duì)馬藺子素凍干注射劑的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)中，采用2005版《中國(guó)藥典》Ⅱ部附錄[ 17 ]的方法，采用高溫高濕的條件進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明，高濕度下放置10 d馬藺子素含量有較明顯下降，有結(jié)塊和黏連現(xiàn)象；而高溫等其它幾種考察因素對(duì)馬藺子素含量下降影響不明顯，且外觀均未發(fā)生變化，提示馬藺子素包合物凍干粉劑具有良好的穩(wěn)定性。
4. 2 配伍穩(wěn)定性張淑芳等[ 18 ]研究了有關(guān)雙黃連粉針與抗生素混合后藥物的穩(wěn)定性，結(jié)果顯示雙黃連粉針與慶大霉素配伍后立即出現(xiàn)沉淀；同時(shí)與酸性藥物配伍應(yīng)慎重?？娪裆絒 19 ]等西紅花總苷的研究過程中，發(fā)現(xiàn)以氯化鈉為骨架制得的粉針劑雖然外觀質(zhì)量及溶解度均較好，但加入到氯化鈉注射液中10 min即出現(xiàn)紅色顆粒狀沉淀；以山梨醇為骨架材料其外觀較好，而溶解速度較慢；以甘露醇作骨架材料制得粉針劑，外觀質(zhì)量及溶解度為*且與氯化鈉注射液無沉淀現(xiàn)象。李湘梅[ 20 ]將雙黃連粉針與臨床常用的大輸液配伍發(fā)現(xiàn)輸液中不溶性微粒數(shù)增加，加大粉針用量時(shí)，輸液中微粒數(shù)增多。
5 小結(jié)
冷凍干燥制品以其*的優(yōu)勢(shì)，解決了對(duì)熱敏感藥物高溫破壞甚至生物滅活的問題，尤其對(duì)于需要靜脈注射但在水溶液中不穩(wěn)定的復(fù)方或單體中藥來說，凍干粉針的研制和應(yīng)用使很多問題迎刃而解；但在中藥凍干粉針的研制過程中又有許多需要考慮和注意的問題，比如輔料的種類和用量對(duì)成型性和產(chǎn)品水分含量的影響，生產(chǎn)工藝條件的篩選以及凍干過程中存在的問題等。雖然凍干制品存在諸多問題，但只要嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝及制定完善的質(zhì)量控制方法，中藥凍干粉仍具有廣闊的發(fā)展前景；冷凍干燥技術(shù)依然是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的一種良好的適用新型技術(shù)。
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